晚期胃癌个体化延长生存期治疗策略及未来发展方向。

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      虽然治疗晚期胃癌的新药不断涌现，但针对胃癌的异质性和腹膜转移特点，尚未建立有效的治疗方法，延长生存期仍是一个难题。关注点集中在如何利用免疫检查点抑制剂 (ICI) 和抗体-药物偶联物 (ADC) 并开发新的治疗方法以改善治疗结果。

　3月12日在名古屋召开的第97届日本胃癌学会年会上，举办了题为“胃肿瘤学的数字化创新：需要个体化的胃癌化疗前沿”的研讨会。讨论内容包括nivolumab联合化疗后的转治手术、nivolumab+ipilimumab治疗MSI-H胃癌、ADC药物trastuzumab deruxtecan在实际临床应用中的副作用，以及新药研发的方向等。主席是山口健诚（癌症研究所有明医院消化器化疗科）和室吕圭（爱知癌症中心药物治疗科）。

纳武利尤单抗+化疗后可进行转化手术，即使在腹膜转移的情况下也可以进行 R0 切除

藤田保健大学普通消化外科系松冈宏

　与日本胃癌协会总会联合发布的第7版胃癌治疗指南指出，“目前缺乏证据支持建议对IV期胃癌病例进行转化手术”（CQ5-2）。但转化手术仅适用于已确诊无法治愈且化疗有效的癌症，并不包括寡转移。对于寡转移，对于局限于No.16a2/b1的少数主动脉旁淋巴结转移，若无其他导致无法治愈性切除的因素，则弱建议进行术前化疗后手术切除；对于孤立性肝转移，若无其他导致无法治愈性切除的因素，则弱建议进行手术切除（CQ5-1）。

　由于对于多发性肝转移或广泛性腹膜转移的转换手术证据不足，藤田保健医科大学消化器外科的松冈宏司表示，“虽然没有否定，但我认为目前的情况是，着眼于转换手术的IVB期胃癌治疗策略尚未确定。”

　松冈医疗中心 2012 年至 2022 年期间管理的细胞毒性抗癌药物数据显示，在分析的 193 名 IVB 期胃癌患者中，57 名（30%）接受了转化手术，32 名（15%）接受了 R0 切除术。接受R0切除术的患者的总生存期（OS）非常好，没有达到中位值，而接受R1/2切除术的患者的总生存期为50.6个月，单纯接受药物治疗的患者的总生存期为18.6个月。“数据表明，如果可以转换，那么最好转换。”

　然而，就现有的药物而言，“腹膜转移的存在并不意味着预后的改善”。因此，希望新药nivolumab和zolbetuximab能够对腹膜转移和阳性腹膜洗液细胞学检查（CY）有效。

　Matsuoka 报告了其机构使用 nivolumab 的治疗结果。该研究纳入了 97 名患者，其中 30 名年龄在 75 岁或以上，22 名患者的 PS 为 2 或更高，75 名患者患有晚期疾病，22 名患者患有复发性疾病。淋巴结转移88例，腹膜转移38例，肝转移22例，cy阳性12例。接受 nivolumab 联合化疗治疗后，16 例患者接受了中转手术，占所有患者的 16.3%，占 75 例晚期患者的 21.3%。

　抗肿瘤效果为完全缓解（CR）率为9.3%，部分缓解（PR）率为40.0%，总体缓解率为47.4%，松冈表示，“这个数字有点低”。疾病控制率（DCR）为84.5%。由于治疗相关不良事件 (TRAE) 而停药的比例为 10.3%，3/4 级免疫相关不良事件 (irAE) 的比例为 15.5%，与之前报告的情况一致。中位无进展生存期 (PFS) 为 5.6 个月，中位 OS 为 20.4 个月。

　在接受转化手术的 16 名患者中，6 名（37.5%）已确诊腹膜转移（P），3 名（18.7%）为 cy 阳性。“当转为手术时，自然总是要通过诊断性腹腔镜的图像和细胞学检查来确认 P0 和 cy0，”他说道，并解释说所有患者在手术后均为 ypP0，甚至出现腹膜转移的患者也能够接受 R0 切除术。转换手术后的并发症包括两名患者出现腹腔脓肿，一名患者出现缝合失败，三名患者出现 SSI（手术部位感染），松冈表示，“我们相信安全性没有受到损害。”住院时间中位数为16天，这个时间有点长。

　16例患者中，3例出现复发，其中2例发生在三个月后（肝脏转移和腹膜转移）。松冈表示，“虽然进行了 R0 切除术，但据信那时癌症已经存在。”但在术前阶段很难判断，尽管我们分析了影响 PFS 的术前因素，但没有发现显著因素。

　基于这些结果，nivolumab联合化疗已成为晚期胃癌的标准治疗方法，并且由于一定比例的病例可以进行转化手术，并且围手术期并发症在可接受的范围内，因此它可能是一种可行的治疗策略。然而，很难确定哪些患者适合接受这种治疗。他说：“随着未来佐贝妥昔单抗的病例在现实世界中出现，可能会出现关于哪种药物更有可能用于转化手术的讨论。”

药物能否正确地输送到肿瘤是十分重要的，未来将对此进行动态监测。

国立癌症中心东医院及先端医学科主任土井俊彦

　日本国立癌症中心东医院先端医学科主任土井俊彦发表了题为“晚期胃癌治疗的转变与未来”的演讲，阐述了迄今为止的发展历程和未来方向。

　Doi 表示，尽管胃癌的治疗方法有很多，但每种药物的 OS 延长并不那么显著。虽然目前已发现HER2、PD-L1、CLDN18.2等胃癌治疗中可以靶向的分子并应用于临床，但由于胃癌具有高度的异质性，因此它们作为生物标志物的意义仍存在争议。

　还已清楚的是，基因改造因“转移途径”不同而不同。转移性胃癌全外显子组测序分析显示，血源性转移和腹膜性转移与原发肿瘤的基因组距离比淋巴结性转移更近，卵巢转移与淋巴结和腹膜性转移的基因组距离比与原发肿瘤的距离更近。此外，转移性病变的分子亚型和进展模式（分支或离散）与患者生存相关（Br J Cancer. 2023;129（4）：672-682）。由于原发性病变和转移性病变的分子特征不同，土井说，“我认为同时开发针对它们的治疗方法将极其困难。”

　高效药物的关键是确保其正确到达肿瘤（药物通路）。细胞毒性抗癌药物和放射线具有高毒性并会导致细胞死亡，但问题是它们的安全范围很窄。为了应对这一情况，武装抗体利用药物输送将抗体输送到目标。关于对乳腺癌、胃癌等有效的 ADC 药物曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd)，“我们知道曲妥珠单抗已经上市了，”土井说。目前，各种具有创新性的 ADC 正在开发中，但其中许多是在没有任何证据证明抗体已经正确到达局部肿瘤区域的情况下开发的，这也是它们与 T-DXd 的不同之处。

　另一方面，也有一些药物经过“重新制造”，但单一药物的有效性尚未得到证实。Olaratumab 是一种针对 PDGFRα 的抗体，在肉瘤的 2 期试验中显示出良好的效果，但 3 期试验显示与化疗相比并没有额外的益处，从而产生了负面结果。“它因在治疗结肠癌和胃癌方面的应用而受到广泛关注，但开发已经停止。”然而，使用 olaratumab 的 ADC 的开发目前正在进行中。“这一进展是可能的，因为我们知道抗 PDGFRα 抗体已经在之前的临床试验中被证明是有效的。”

　此外，基于结合治疗和诊断的治疗诊断学理念，目前正在进行 TLX300-CDx 的一期临床试验 ZOLAR，该药物将 olaratumab 与放射性物质锆-89 结合，用于治疗肉瘤。土井表示：“虽然该药物已经到达肿瘤，但目前尚无有效病例，但ADC和RI标记开辟了发展空间。目前，人们已经通过活检来观察胃癌的生物标志物，因此我认为这种优势在未来将会显现。”

　至于未来的方向，由于胃癌的肿瘤特异性抗原很少，因此在肿瘤相关抗原中找到良好的靶点将具有重要意义。在没有目标分子的情况下，可以通过导入基因来强制表达蛋白质，或者可以用电流使细胞内的蛋白质移动到细胞膜上并进行繁殖，就像电流通过勺子改变勺子味道的实验所证明的那样。“如果膜上存在一种有效的蛋白质，我们或许可以设想在一夜之间电流通过它，让药物发挥作用。”

　此外，到目前为止，还没有办法看到有多少药物到达了肿瘤，但成像技术的进步使得我们能够看到所施用药物的分布情况。土井表示：“如果通过手术改变血管的走向，血管的分布情况也可能会发生变化。我认为，我们正在进入一个需要在考虑这些因素的同时进行动态监测的时代。”动态精度（考虑到肿瘤特征的波动）也被提出作为精准医疗临床试验的一个方向（Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):57）。“利用ctDNA、生物成像和数字化进行监测将成为未来胃癌治疗的重要组成部分，”他说道，但他补充道，“我认为，最终这将归结为多年从事胃癌治疗的医生从经验中获得的直觉。”

nivolumab + ipilimumab 在 MSI-H 晚期胃癌一线治疗中的前景

川上直人（Naoto Kawakami），东北大学医学研究院临床肿瘤学系

　WJOG13320 GPS 研究（一项评估未经治疗的不可切除的晚期或复发性胃癌中微卫星不稳定性观察性研究）报告，晚期胃癌的 MSI-H 阳性率为 5.6%（Kato 等，JSMO 2024）。KEYNOTE-062 和 KEYNOTE-859 等研究证实，MSI-H 癌症是对 ICI 反应良好的一类癌症。

　美国NCCN指南将晚期胃癌一线治疗分为HER2阳性、HER2阴性、MSI-H/dMMR三类。东北大学医学研究生院临床肿瘤学教授川上直人 (Naoto Kawakami) 表示：“我认为这就是美国对胃癌的看法。” MSI-H/dMMR 胃癌的推荐方案包括 pembrolizumab、dostarlimab 和 nivolumab + ipilimumab。这是基于 CheckMate 649 试验的结果，该试验仅纳入了 11 名接受 nivolumab + ipilimumab 治疗的 MSI-H 患者（Nature Medicine 2025）。

　Kawakami 和他的同事正在进行 NO LIMIT 试验 (WJOG13320G)，这是一项 2 期试验，前瞻性探索 nivolumab + ipilimumab 作为 MSI-H、IV 期复发性胃癌的一线治疗。川上说：“这是世界上首次针对这一主题进行前瞻性研究的尝试。”筛查是在 WJOG13320GPS 试验中进行的，目标是测量 1,000 人的 MSI 并招募 MSI-H 阳性患者。最终，共有 29 名患者（平均年龄 75 岁）入选。

　主要终点是客观缓解率，中位观察期 9 个月的确认缓解率为 62.1%（ESMO 2023）。“很难判断这个数字是高还是低”，但 CheckMate 649 试验中 nivolumab 加化疗组的反应率为 55%。NO LIMIT 试验中的中位反应持续时间 (DOR) 尚未达到 (NR)。中位 PFS 为 13.8 个月（95% CI：13.7-NR），中位 OS 为 NR（95% CI：13.7-NR）。两年随访期的更新 OS 数据计划于今年在欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 上公布。

　关于安全性，一名患者经历了 4 级治疗相关不良事件 (TRAE)，即脑炎，但患者反应良好。他还表示，“相当多的病例由于不良反应而停止治疗，我认为这是nivolumab+ipilimumab的特点”，详细数据将包含在今后发表的论文中。

ICI的疗效取决于肿瘤因素×宿主因素，恶病质可能对ICI产生负面影响
　尽管该研究仅限于 ICI 非常有效的 MSI-H，但“我很惊讶有四名患者出现了病情进展 (PD)”，Kawakami 表示。我们觉得有必要对这四名患者进行更深入的研究，因此我们分析了各种临床因素，例如转移器官的数量，但没有发现任何异常。唯一的例外是 PD 病例的白蛋白水平往往较低。当白蛋白截止值设为2.3 g/dL时，白蛋白≥2.3 g/dL患者的缓解率为78%，DCR为100%，PFS和OS与白蛋白低于2.3 g/dL的患者相比也有显著差异。“排除这些预后不良的群体很重要，因为我们怀疑这些患者患有恶病质，”他说道，并补充说他们目前正在进行基因表达分析以验证这一点。

　Kawakami 说：“免疫检查点抑制剂的有效性是肿瘤因素和宿主因素共同作用的结果。” NO LIMIT研究仅限于MSI-H，这是肿瘤因素之一，但PD病例的存在提示宿主因素可能存在问题。“一种可能的情况是，恶病质或恶病质前状态对免疫检查点抑制剂的治疗效果有显著的负面影响。”

　在与恶病质有关的细胞因子中，GDF15（生长分化因子 15）最近引起了人们的关注。针对 GDF15 的中和抗体 ponsegromab 的 2 期试验已经进行，结果显示体重增加、活动水平提高、恶病质症状减轻（N Engl J Med 2024）。事实上，有数据显示，GDF15 中和抗体可提高 ICI 的疗效。在抗 GDF-15 抗体 visugromab (CTL-002) 与 nivolumab 联合治疗先前用抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗的晚期癌症的 1/2a 期试验中，一些患者表现出反应。“我认为这些因素可能也与 NO LIMIT 试验有关，”Kawakami 表示，并补充说他想利用肿瘤和血液样本来寻找与恶病质相关的因素。

　ICI 也被认为是 MSI-H 胃癌围手术期治疗的有前景的方法。在针对可切除的 dMMR/MSI-H 胃癌的 II 期 GERCOR NEONIPIGA 试验中，采用 nivolumab + ipilimumab 进行术前治疗以及采用 nivolumab 进行术后治疗获得了良好的效果。此外，在抗 CTLA-4 抗体 tremelimumab 加抗 PD-L1 抗体 durvalumab 的 2 期研究 INFINITY 试验中报告了较高的病理 CR (pCR) 率。

　川上认为，未来可能会出现器官保存的趋势，就像直肠癌的案例所显示的那样。他说：“即使切除胃，预后也是良好的，但也许还可以采取器官保存的策略。” “研究结果表明，围手术期免疫检查点抑制剂（ICI）即将问世，我们将拭目以待哪些患者群体将从中受益。我认为MSI-H患者可能会受益，但我认为关于这类患者是否真的有必要进行化疗，也将会引发讨论，”他说道。

在开展临床实践时必须充分了解T-DXd中间质性肺疾病的状况。

爱知癌症中心药物治疗科 Kei Muro

　爱知县癌症中心药物治疗学部的室吕圭报告了T-DXd治疗胃癌的上市后监测（全病例调查）的最终结果。

　研究目的：明确接受T-DXd治疗的不可切除的晚期或复发性胃癌患者间质性肺病（ILD）/肺炎（p）的发生情况以及与ILD/p进展相关的因素。这项研究是在全国 508 个机构进行的。收集了 1,129 人的数据，对 1,070 人进行了安全性评估，对 1,057 人进行了疗效检查。在安全性分析的患者中，77％为男性，平均年龄为70岁。ECOG PS 0/1 占 90%，PS 2-4 占 10%。81.6% 的病例原发病变位于胃部，17.9% 的病例原发病变位于食管胃交界处。45.7% 的患者之前接受过两线或更少的治疗，26.3% 的患者接受过三线治疗，27.9% 的患者接受过四线或四线以上的治疗。5.5% 的患者有呼吸系统疾病史（1.6% 患有 ILD），8.4% 的患者患有合并呼吸系统疾病（0.4% 患有 ILD）。

　T-DXd治疗胃癌的剂量为6.4mg/kg，每三周静脉注射90分钟；然而，在实际临床实践中，约有20%的患者开始服用该药时剂量会减少，有些患者甚至需要分两个阶段减少剂量。T-DXd 的中位治疗持续时间为 3.94 个月（范围：0.7-12.0），其中 11.8% 的患者继续治疗，88.2% 的患者停止治疗。三分之二的病例停止治疗的原因是病情进展，三分之一的病例停止治疗的原因是包括 ILD/p 在内的不良事件。

　103例患者被诊断为药物性ILD，发生率为9.63%。3 级或更高级别的发生率为 2.80%（30 名患者），5 级级别的发生率为 1.21%（13 名患者）。在 DESTINY-Gastric-01 试验中，药物引起的 ILD 发生率为 9.6%，其中 3 级或以上为 2.4%，5 级为 0%，因此上市后监测结果与该试验相比没有变化。

　呼吸科医生确定的 ILD 模式为 64 名患者的机化性肺炎 (OP)，6 名患者 (9.38%) 为 5 级，“据说相对来说不致命”。8 名患者出现弥漫性肺泡损伤 (DAD)，这被认为是致命的，其中 4 名患者 (50%) 出现 5 级损伤。此外，21 名患者出现过敏性肺炎 (HP)（3 名 5 级），5 名患者出现非特异性间质性肺炎 (NSIP)（0 名 5 级）。

　穆罗说：“我认为，对于我们胃肠癌专家来说，了解这种分类非常重要，这样才能提前或在早期阶段避免风险，或者咨询呼吸医学专家。”

　从服用 T-DXd 到出现 ILD 的中位时间为 2.9 个月（范围：0.3-11.5）。大多数病例发生在 3 个月内，但死亡发生在 5-6 个月和 8-9 个月后，甚至在 1 年后仍有 1/2 级 ILD 的报道。“我们需要密切关注，因为它随时都可能发生。”报告还指出，约有一半的患者已经康复，20％的患者即将康复，但由于有些患者的病情没有好转，甚至还有死亡病例，因此“在实际临床实践中，必须充分认识到T-DXd治疗中ILD的情况”。

　多变量分析显示，危险因素包括年龄较大（超过75岁）、ILD病史/共存、放射性肺炎病史/共存、慢性阻塞性肺病（COPD）或肺气肿病史/共存。“这完全是临床试验中患者数量无法调查的，可以说这些因素都是通过收集1000名患者的真实世界数据才获得的。这一结果再次提醒我们分析真实世界数据的重要性。”

　疗效方面，虽然数据“仅供参考”，但反应率为34.2%（95%可信区间：31.3-37.0），其中CR为2.2%，PR为32.0%，病情稳定（SD）为33.0%，PD为24.9%。中位 OS 为 303 天（95% CI：209-339）。“虽然效果看起来比临床试验略差，但这是真实世界的数据。”穆罗表示，并希望这些数据能够应用于实际临床实践。